Высшее качество без консервантов и стабилизаторов

Главная
Описание препарата
Инструкция по применению
Обоснование применения
Наука и практика
Это интересно
Производство
Продажи
Оптовые продажи
Зарегистрированные цены
Наличие в аптеках
Ваши вопросы
Контакты


Мексифин®. Механизм действия и обоснование применения в терапии заболеваний

ОГЛАВЛЕНИЕ

  1. Введение
  2. Гипоксия
  3. Свободные радикалы. Активные формы кислорода
  4. Система антиоксидантной защиты организма
  5. Мексифин®. Механизм действия и применение в терапии заболеваний
  6. Антиоксидантное действие Мексифина
  7. Антигипоксические свойства
  8. Противоишемические свойства
  9. Метаболические (цитопротекторные) свойства
  10. Антиатерогенное действие
  11. Мембраностабилизирующее действие
  12. Антиагрегационное и гемокорректорное действие
  13. Стресспротективное действие
  14. Вазотропное действие
  15. Ноотропное (нейрометаболическое) действие
  16. Гепатопротекторное действие
  17. Антиалкогольное действие
  18. Геропротекторное действие
  19. Вегетотропное действие
  20. Побочные эффекты
  21. Сравнение с другими препаратами
  22. Доказательная медицина
  23. Рекомендуемые схемы применения

АНТИГИПОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

При недостаточном поступлении кислорода в клетку, независимо от причин, в митохондриях происходит накопление НАДН и развивается недостаток НАД+, являющегося акцептором Н+. В результате нарушения функции электрон-транспортной цепи в митохондриях ингибируется связанный с нею процесс окислительного фосфорилирования и образования АТФ. В этих условиях активизируется альтернативный путь работы дыхательной цепи митохондрий, осуществляемый при участии эндогенной янтарной кислоты, образующейся из ГАМК и ГОМК через промежуточную стадию янтарного альдегида (цикл Робертса). Кроме того, при окислительном стрессе происходит дезаминирование альфа-кетоглутаровой кислоты в печени с образованием янтарной кислоты.

Образование эндогенной янтарной кислоты может поддерживать энергообразование в митохондриях и способствовать выживанию клеток и тканей в условиях умеренной гипоксии, но при тяжелых ее формах или при длительной гипоксии вследствие недостатка эндогенной ЯК этот этап не может восполнить необходимое для жизни количество энергии в виде АТФ.

Поэтому введение экзогенной янтарной кислоты является обоснованной мерой для поддержания системы энергопродукции клетки в условиях длительной и тяжелой гипоксии.

Янтарная кислота (ЯК) является универсальным промежуточным метаболитом, образующимся при взаимопревращениях углеводов, белков и жиров в растительных и животных клетках. Она является продуктом пятой и субстратом шестой реакции в цикле Кребса. Как универсальный внутриклеточный метаболит сукцинат аммония был включен в российскую Фармакопею еще в 1887 году.

Наиболее известные функции янтарной кислоты:

  • оказывает антигипоксический эффект путем активации сукцинатдегидрогеназного окисления и восстановления активности цитохромоксидазы;
  • является катализатором в цикле Кребса и субстратом для повышения энергетического обмена;
  • снижает концентрацию в крови лактата, пирувата и цитрата при гипоксии и ацидозе;
  • влияет на транспорт медиаторных аминокислот путем увеличения содержания в мозговой ткани и нормализации содержания гистамина, серотонина, ацетилхолина.

Кроме того, ЯК обладает актопротекторным и противовирусным действием.

Превращение янтарной кислоты в организме связано с продукцией энергии, необходимой для обеспечения жизнедеятельности. При возрастании нагрузки на любую из систем организма поддержание ее функционирования обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты.

Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма.

Именно это и обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия солей янтарной кислоты.

При применении физиологических доз ЯК выявлены две ведущие группы эффектов:

  • прямое действие ЯК на клеточный метаболизм;
  • влияние ЯК на транспорт свободного кислорода в ткани.

В эксперименте было доказано, что применение ЯК приводило к приросту потребления кислорода тканями за счет окисления добавленных субстратов до конечных продуктов – углекислоты, воды и тепла. Причем оказалось, что окисление сукцината является необходимым условием каталитического действия любой другой из карбоновых кислот для усвоения тканью кислорода (цикл три- и дикарбоновых кислот)

Для пополнения пула всех органических кислот цикла Кребса у человека достаточным оказалось экзогенное введение лишь одного сукцината, который является стимулятором синтеза восстановительных элементов в клетке. Биологическое значение этого явления заключается в быстром ресинтезе клетками АТФ, ГТФ и в повышении их антиоксидантной резистентности.

Пополнение пула кислот цикла Кребса нарушается при отравлениях аммиаком, алкоголизме, гиповитаминозе В6 и при отравлениях ингибиторами пиридоксальфосфатзависимых ферментов. Поэтому пополнение интермедиаторов цикла Кребса является необходимым.

ЯК является метаболитом человеческого организма и эндогенный уровень ее в плазме крови составляет 1 – 6 мкг/мл.

Введение сукцината приводит к снижению уровня содержания органических кислот в крови, нормализации и стабилизации кислотно-щелочного равновесия, восстановлении деятельности ферментов, экскрекции кислых продуктов обмена из организма и к нормализации аэробной фазы тканевого дыхания.

Преимущества сукцината перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражены в условиях гипоксии, когда возрастает продукция эндогенного сукцината и скорость его окисления.

Установлен ряд общих фармакологических эффектов при применении препаратов янтарной кислоты. Это:

  • стабилизация функциональной активности организма, органа или системы при нагрузке;
  • повышение реактивности основных систем поддержания гомеостаза;
  • антистрессорное действие;
  • антитоксическое действие;
  • антиоксидантное действие;
  • антигипоксическое действие;
  • способность устранять метаболический ацидоз;
  • сокращение сроков терапии, снижение частоты осложнений у больных группы риска (дети, старики, ослабленные больные);

В экспериментальных исследованиях биологическая активность экзогенного сукцината зависела от дозы, режима введения и химической формы (кислота, соль, сложный эфир…), а также от функционального состояния организма.

Очень важным представляется факт, что янтарная кислота в чистом виде может проникать через биологические мембраны клетки (и особенно митохондрий) только в незначительных количествах. Для ее проникновения необходим переносчик. Таким переносчиком и выступает пиридоксальфосфат – метаболит Мексифина, который способен успешно доставить ЯК в клетку и митохондрии. Это является очень важным преимуществом Мексифина перед другими сукцинатсодержащими препаратами, которые не могут обеспечить проникновение ЯК во внутриклеточное пространство.

ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Сосудистые поражения головного мозга, а также большинство патологических процессов, протекающих непосредственно в мозге или затрагивающих его, сопровождаются ишемией мозга.

Ишемия мозга – сложное сочетание нейрохимических процессов, основными из которых являются гипоксия, гипогликемия и ацидоз.

Основную опасность для нервных клеток при очаговой ишемии мозга представляют три процесса – истощение энергетических ресурсов, избыточное накопление возбуждающих аминокислот, обладающих нейротоксическим действием и образование активных форм кислорода (АФК), связанное с утечкой электронов, накапливающихся на промежуточных звеньях дыхательной цепи.

Нарушение энергетического метаболизма приводит к изменению трансмембранных ионных потоков и накоплению внутринейронального кальция.

Одновременно развивается атака активными формами кислорода белков, нуклеиновых кислот и липидов, протекающая по механизму свободнорадикального окисления.

Мексифин ингибирует патологические процессы при церебральной ишемии, вызванные гипоксемией и оксидантным стрессом. Он тормозит развитие свободнорадикальных процессов, в том числе ПОЛ, предотвращает деструкцию клеточных мембран и глиальных элементов, а также изменение структур мембран эндотелиоцитов.

Мексифин восстанавливает активность ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи – цитохромоксидазы и пул ферментов АОС, а также транспорт медиаторных аминокислот. За счет включения в метаболические процессы сукцината восстанавливается энергетический потенциал клетки, нормализуется содержание гистамина и серотонина, повышается микроциркуляция в мозговой ткани без влияния на артериальное давление.

Экспериментальными исследованиями последних 15 лет установлена роль нарушенного ионного гомеостаза кальция в развитии гипоксически-ишемического поражения ткани. Увеличение внутриклеточного содержания иона кальция служит пусковым механизмом мембраноповреждающих реакций в клетке, способствует распаду липидов, освобождению жирных кислот и, прежде всего арахидоновой кислоты, процесс окисления которой приводит к накоплению простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов - мощных вазоконстрикторных метаболитов. Нарушение обмена кальция в гладкомышечных клетках сосудов провоцирует церебральную дисциркуляцию.

Мексифин способен ингибировать патологические процессы, происходящие при ишемии, восстанавливая энергетический потенциал клетки, прерывая реакции свободнорадикального окисления и устраняя ацидоз.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ (ЦИТОПРОТЕКТОРНЫЕ) СВОЙСТВА

К метаболическим препаратам относятся лекарственные средства, которые влияют на обмен веществ не через регулирующие механизмы, а непосредственно, включаясь в биохимические процессы в качестве субстратов, коферментов, кофакторов или других участников различных видов метаболизма (энергетического, пластического, электролитного…..)

Метаболические препараты обладают принципиальной особенностью, пренебрежение которой может привести к потере их клинической эффективности: от их концентрации в соответствующих тканях зависит не только выраженность эффекта, но и само качество действия.

Исходя из биохимических свойств Мексифина, его можно отнести к метаболическим препаратам, поскольку одна часть его молекулы – пиридоксальфосфат, являясь коферментом, напрямую включается в процесс восстановления пула ферментов АОС; сукцинат является субстратом для производства АТФ и восстановления биоэнергетического потенциала клетки.

В совокупности все это обеспечивает Мексифину уникальные цитопротекторные свойства при ишемических поражениях самой разной этиологии – как при патологии сердечно-сосудистой и церебральной систем, так и при нарушениях кислородного баланса или энергетического метаболизма.

При патологических состояниях, для которых нарушения метаболизма выступают как главный патогенетический механизм, применение Мексифина может стать основой лечения. Препарат является эффективным при всесторонних нарушениях метаболизма головного мозга. Именно с антиоксидантной терапии Мексифином можно начинать терапию сосудистых расстройств головного мозга, и именно Мексифин является препаратом выбора при лечении церебральной ишемии на отягощенном фоне (на фоне ишемической болезни сердца, нарушений сердечного ритма, гипертонической болезни в фазе декомпенсации и субкомпенсации, у больных с сахарным диабетом, на фоне хронических эндогенных и экзогенных интоксикаций, острых интоксикаций и при синдроме полиорганной недостаточности; у больных с судорожным синдромом в анамнезе и у пациентов с эпилепсией).

АНТИАТЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ

Атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани.

Имеется множество подтверждений, что свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП играют решающую роль в инициализации атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток.

Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO. При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия NО с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрита (NОО-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом переключение NO на образование пероксинитрита лишает ее возможности проявить защитный в отношении эндотелия эффект. Свободные перекисные радикалы инактивируют NO-синтетазу. Этот эффект лежит в основе положительного влияния антиоксидантов на тонус-регулирующую функцию эндотелия.

Основным фактором воспаления, повреждающим систему NO, является оксидантный стресс. Источниками свободных радикалов при воспалении служат лейкоциты, содержащие рецепторрегулируемую НАД(Ф)Н-оксидазу, способную производить цитотоксические уровни свободных радикалов. Помимо лейкоцитов, высокие уровни радикалов может синтезировать циклооксигеназа эндотелиоцитов. Увеличение продукции свободных радикалов приводит к снижению количества NO и развитию эндотелиальной дисфункции. Свободные радикалы, особенно пероксиды, увеличивают содержание внутриклеточного кальция и тем самым приводят к синтезу высоких уровней NO и, как следствие, к образованию ONOO-.

При высоких концентрациях ONOO- индуцирует апоптоз, блокирует синтез простациклина, усиливая при этом продукцию тромбоксана и лейкотриенов. ONOO- способен активировать окисление ЛПНП.

При воспалении в эндотелии создаются условия для образования токсических уровней ONOO-: большое количество свободных радикалов и усиление продукции NO. Следовательно, при развитии оксидантного стресса не только утрачиваются антиатерогенные защитные свойства NO (вследствие уменьшения его количества), но и присоединяются дополнительные патологические механизмы повреждения эндотелия за счет ONOO-. Снижение количества действующего NO вызывает уменьшение контроля за силой роста гладкомышечных клеток и как следствие пролиферацию миоцитов, разрастание интимы и формирование бляшки.

Отсутствие ингибирующего действия NO на эндотелиоциты приводит при воспалении к значительному увеличению экспрессии адгезивных молекул, что приводит к "хомингу" воспалительных клеток в эндотелий, скоплению их в субэндотелиальном пространстве. Затем происходят захват макрофагами различных модифицированных липопротеидов низкой плотности и формирование так называемого "ядра" бляшки. Возможным механизмом нарушения функционирования NO при воспалении и развитии в сосуде проатерогенных изменений является повреждающее действие различных цитокинов. Интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерферон активируют синтез токсических количеств NO и, следовательно, ONOO-.

Таким образом, при атеросклеротическом поражении сосудов, а также у пациентов, имеющих только факторы риска ИБС, происходит значительное изменение синтеза NO при гиперхолестеринемии, воспалении, повышении уровня окисленных ЛПНП, сахарном диабете, механических нарушениях ламинарного тока крови.

По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что антиоксиданты ингибируют модификацию ЛПНП, уменьшают их поступление в артериальную стенку и, таким образом, препятствуют развитию атеросклероза.

Существуют доказательства того, что предшественники пенистых клеток - макрофаги не фагоцитируют нативные неизмененные ЛПНП, они поглощают лишь модифицированные ЛПНП, после чего трансформируются в пенистые клетки. Именно они, подвергшиеся перекисному окислению ЛПНП, захваченные макрофагами, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании атеросклероза.

Антиоксиданты защищают ЛПНП от перекисного окисления, а значит и от интенсивного захвата ЛПНП макрофагами, уменьшая образование пенистых клеток, повреждение эндотелия и возможность инфильтрации интимы липидами. Мексифин снижает содержание атерогенных липопротеидов и триглицеридов, повышает уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, восстанавливает пул высоконенасыщенных фосфолипидов, тем самым вызывая регрессию атеросклеротических изменений в магистральных артериях и восстанавливая липидный гомеостаз.

МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

3-ОП обладают способностью ингибировать избыточное свободно-радикальное окисление липидов, вследствие чего уменьшается вязкость плазматических мембран, повышается содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшается соотношение холестерол/фосфолипиды, уменьшается вязкость липидного слоя и увеличивается текучесть мембраны. Первоначально при его действии на плазматическую мембрану клетки изменяется микроокружение мембранных рецепторов, расположенных преимущественно на клеточной поверхности и являющихся в большинстве случаев липидзависимыми. В результате меняется конформация и способность мембранных рецепторов связывать биологически активные вещества.

На втором этапе в результате диффузного распределения антиоксиданта по клетке происходит его непосредственное воздействие на мембранные структуры, благодаря чему тормозится перекисное окисление липидов и замедляется их выход из мембраны.

АНТИГРЕГАЦИОННОЕ И ГЕМОКОРРЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Защитное действие производных 3-ОП на клетки крови, выявленное при гипотоническом и кислородном гемолизе, играет немаловажную роль при нарушениях микроциркуляции.

Производные 3-ОП ингибируют свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой и тем самым увеличивают соотношение простациклин/тромбоксан А2. Повышение антиагрегационной активности сосудистой стенки приводит к улучшению микроциркуляции.

Гемореологические свойства производных 3-ОП обусловлены еще и тем, что они ингибируют фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов тромбоцитов, тем самым увеличивая степень дезагрегации тромбоцитов и в целом улучшая реологические свойства крови.

Производные 3-ОП делают мембраны клеток крови менее ригидными и более стабильными, а вследствие прямого встраивания в мембранные образования, они ведут себя как структурные стабилизаторы клеточных мембран. Наряду со стабилизацией клеток крови к гемолизу, доказана их способность ускорять процесс восстановления количества форменных элементов после острой кровопотери.

Пиридоксаль-5-фосфат взаимодействует также и с окисленными формами гемопротеинов (ферриформой гемоглобина), восстанавливая дезокси-форму, а сам окисляется до пиридоксиловой кислоты.

Гемокорректорное действие Мексифина проявляется не только в виде улучшения реологических свойств крови – снижение вязкости, уменьшение агрегации тромбоцитов и эритроцитов с улучшением деформируемости последних, но и, что наиболее существенно в случаях с массивными поражениями сосудистой стенки, – улучшения атромбогенной антиагрегационной активности сосудистой стенки.

Установлен нейропротективный гемоперфузионный компонент действия Мексифина в виде улучшения, усиления мозгового кровотока у пациентов с хроническими ЦВЗ, особенно в зонах с исходной гипоперфузий мозга.

СТРЕССПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Установлено, что производные 3-ОП обладают также антиглюкокортикоидной активностью, блокируют глюкокортикоидные рецепторы, препятствуя реализации эффекта глюкокортикоидов и, следовательно, ограничивают реализацию стрессорной реакции, тем самым снижая активность процессов ПОЛ.

Производные 3-ОП модулируют активность мембраносвязанных ферментов – фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы и др., а также усиливают способность рецепторных комплексов мембран клеток мозга, в частности, бензодиазепинового, ГАМК-эргического, ацетилхолинового, к связыванию с нейромедиаторами.

Этот механизм действия объясняет и противосудорожное дейсвие Мексифина.

Страницы: 1 2 3 4 5 6 7