Высшее качество без консервантов и стабилизаторов

Главная
Описание препарата
Инструкция по применению
Обоснование применения
Наука и практика
Это интересно
Производство
Продажи
Оптовые продажи
Зарегистрированные цены
Наличие в аптеках
Ваши вопросы
Контакты


Мексифин®. Механизм действия и обоснование применения в терапии заболеваний

ОГЛАВЛЕНИЕ

  1. Введение
  2. Гипоксия
  3. Свободные радикалы. Активные формы кислорода
  4. Система антиоксидантной защиты организма
  5. Мексифин®. Механизм действия и применение в терапии заболеваний
  6. Антиоксидантное действие Мексифина
  7. Антигипоксические свойства
  8. Противоишемические свойства
  9. Метаболические (цитопротекторные) свойства
  10. Антиатерогенное действие
  11. Мембраностабилизирующее действие
  12. Антиагрегационное и гемокорректорное действие
  13. Стресспротективное действие
  14. Вазотропное действие
  15. Ноотропное (нейрометаболическое) действие
  16. Гепатопротекторное действие
  17. Антиалкогольное действие
  18. Геропротекторное действие
  19. Вегетотропное действие
  20. Побочные эффекты
  21. Сравнение с другими препаратами
  22. Доказательная медицина
  23. Рекомендуемые схемы применения

ВВЕДЕНИЕ

Цереброваскулярные заболевания становятся все более значимой причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Изучение механизмов повреждения мозга при сосудистых катастрофах привело к выявлению наиболее значимых патофизиологических процессов.

Одним из таких процессов, лежащим в основе структурного и функционального проявления ЦВЗ, является ишемическое поражение нейронов и нейроглии с формированием окислительного стресса. Его патофизиологическая сущность едина при любой патологии в соответствии с фундаментальным биологическим законом - стрессорные реакции стереотипны. Ишемия-гипоксия запускает каскадно-триггерные патохимические реакции вторичного нейронального повреждения и реализует цитотоксические и эксайтотоксические эффекты.

Наиболее универсальными патологическими состояниями, возникающими при максимально широком спектре заболеваний (любые формы дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, кровопотеря, ишемия мозга и миокарда, нарушения мозгового или периферического кровообращения и др.) являются гипоксия и неконтролируемые свободнорадикальные реакции.

В настоящее время хорошо известно, что в ответ на выраженную гипоксическую агрессию развиваются процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) с формированием синдрома липидной пероксидации.

Универсальным механизмом приспособления клетки к изменяющимся в результате заболеваний условиям существования лежит перестройка обмена веществ и энергии.

На современном этапе развития фармакологии разработан и испытан целый арсенал фармакологических средств, обладающих широким спектром действия, способствующих синтезу и мобилизации энергетических и пластических ресурсов, оптимизации деятельности физиологических систем, ускорению процессов восстановления.

Основными направлениями коррекции состояния организма фармакологическими средствами метаболического действия могут быть:

  • коррекция энергетического обмена (усиление синтеза макроэргов, расширение их резервного пула, более экономное и эффективное использование в различных биохимических процессах; снижение степени утомления);
  • коррекция пластического обмена (ускорение формирования структурного "следа" адаптации, профилактика дистрофических процессов в различных органах и тканях, ускорение процессов реабилитации);
  • защита клеточных структур от перекисного и свободнорадикального окисления;
  • оптимизация нейроэндокринной регуляции, снижение выраженности острых стрессовых реакций, профилактика астенических состояний и постстрессорных расстройств;
  • повышение неспецифической иммунорезистентности и профилактика инфекционных заболеваний;
  • улучшение состояния ЦНС, миокарда, печени, других органов и функциональных систем, профилактика (или купирование) их дисфункций;
  • профилактика развития переутомления и ускорение процессов восстановления после истощающих нагрузок.

За последние десятилетия произошли количественные и качественные изменения в терапии сосудистых заболеваний головного мозга. Приходившие на смену один другому во второй половине ХХ века методы – антикоагулянтная терапия, гемодилюция, терапия антиагрегантами, фибринолиз, применение церебральных вазодилататоров – не смогли существенно улучшить результаты лечения больных. В связи с этим все большее значение на современном этапе придается нейропротективной терапии.

В условиях выраженного клеточного энергодефицита, при угнетении ферментной активности антиоксидантной защиты и накоплении свободных радикалов в области поврежденной мозговой ткани, использование синтетических антиоксидантов (Мексифин) становится патогенетически обоснованным.

Фармакотерапия цереброваскулярных заболеваний практикует использование целого комплекса препаратов различной направленности действия. В первую очередь к ним относятся вазоактивные средства, ноотропы, антигипоксанты и антиоксиданты, препараты, обладающие нейротрансмиттерным, нейротрофическим и нейромодуляторным эффектом. По этой причине особый интерес представляет разработка и внедрение в клиническую практику комбинированных препаратов, с одной стороны, действующих на различные звенья патогенеза гипоксии и ишемии головного мозга, а с другой стороны, позволяющие сократить традиционно длительные сроки терапии и исключить полипрагмазию.

ГИПОКСИЯ

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования.

Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы – митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подавляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность НАД-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности ФАД-зависимой сукцинатоксидазы, ингибирующейся при значительно более выраженной гипоксии.

В условиях гипоксии ингибируется цикл Кребса. Анаэробный гликолиз энергетически неэффективен. Митохондрии способны производить только 2 молекулы АТФ из одной молекулы глюкозы. Пируват метаболизируется до лактата. Развивается лактатзависимый внутриклеточный ацидоз. Повышается осмолярность цитозоля и в клетку устремляется вода.

Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке.

Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях.

Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферментов гликолиза – фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.

Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.

Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са2+ активирует Са2+-зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ.

Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляют энергодефицит.

После периода кислородного голодания в некоторых ранее ишемизированных участках тканей кровоток неизбежно восстанавливается. Реперфузия обуславливает многократное повышение парциального напряжения кислорода, что стимулирует дальнейшую активацию свободнорадикальных процессов (синдром "реперфузионного шока").

Главной мишенью реперфузионного повреждения является капиллярный эндотелий, являющийся морфологической основой гематоэнцефалического барьера. Антикоагуляционная поверхность эндотелия трансформируется в прокоагулянтную. Эндотелиальные клетки набухают. Лейкоциты и тромбоциты вследствие адгезии закупоривают церебральные капилляры. Нарушение капиллярной проходимости усугубляется тем, что повреждение мембран эритроцитов делает их ригидными. Это еще более усиливает нарушения оксигенации.

Арахидоновая кислота трансформируется в тромбоксаны и лейкотриены, являющиеся медиаторами воспаления и обладающие повреждающим эффектом. Продукты ее биологической трансформации снижают синтез простациклина и индуцируют агрегацию элементов крови. Кроме того, жирные кислоты являются сильнейшими детергентами. В итоге формируются области невосстановленного кровообращения. Угнетается фибринолитическая активность крови. Расширяется зона вторичного некроза.

К сожалению, и этим патологические последствия гипоксии не исчерпываются. Ишемический каскад нарушает нормальный синтез белков. Токсические нейротрансмиттеры и кальций ингибируют продукцию немедленных ранних генов, служащих посредниками в процессе синтеза белков регенерации. Нарушаются репаративные процессы в клетках. Наряду с этим альтерация вызывает и активацию генов, ответственных за программируемую гибель клетки - апоптоз. Клетки сморщиваются при сохранении интактных мембран. И функционируют до тех пор, пока их ДНК не будет разрушена специально синтезированными эндонуклеазами. Эти два процесса могут обуславливать прогредиентное течение заболевание и немотивированное, на первый взгляд, ухудшение в отсроченном периоде.

Все названные процессы, составляющие основу окислительного стресса, перекрещиваются, повторяются и взаимозависимы. Окислительный стресс протекает однотипно и действует на всех уровнях. Имеется прямая зависимость между накоплением продуктов перекисного окисления и тяжестью патологического процесса.

Улучшить энергетический статус клетки можно:

  1. повышением эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий;
  2. ослаблением ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцинатоксидазного звена;
  3. возмещением утраченых компонентов дыхательной цепи;
  4. формированием искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;
  5. экономизацией использования кислорода и снижения кислородного запроса тканей, либо ослаблением дыхательного контроля в митохондриях, либо ингибированием путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление – терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов);
  6. увеличением образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;
  7. снижением расходования АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические восстановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.);
  8. введением извне высокоэнергетических соединений.

Рис.1  Метаболический окислительный стресс при гипоксии.
Рис.1 Метаболический окислительный стресс при гипоксии.

Для фармакокоррекции гипоксических состояний используется специальная группа препаратов – антигипоксанты.

Терапия гипоксических состояний предусматривает:

  • Коррекцию кислотно-основного состояния и кислотно-основного равновесия.
  • Нормализацию свободно- радикальных процессов и системы антиоксидантной защиты.
  • Применение антигипоксантов.
  • Увеличение энергетических ресурсов.
  • Стимуляция синтеза белка и нуклеиновых кислот.
  • Активацию аэробного метаболизма.
  • Применение протекторов клеточных мембран.
  • Улучшение окислительно-восстановительных процессов.
  • Активную дезинтоксикационную терапию.
  • Ликвидацию нарушений микроциркуляции.
  • Устранение анемии.

Патологические сдвиги гипоксического и свободнорадикального генеза очень часто встречаются совместно, так как все виды гипоксии обязательно сопровождаются активацией свободнорадикальных процессов. Однако избыточное усиление перекисного окисления белков и липидов может представлять и первичное звено патологии без предшествующей гипоксии, например, в начальной стадии лучевого поражения, при некоторых интоксикациях и др. Расстройства гипоксического и свободнорадикального происхождения по мере их нарастания могут привести к деструкции клеток и, следовательно, часто определяют судьбу органа, ткани и в конечном счете – всего организма. Отсюда вытекает актуальность разработки высокоэффективных антигипоксантов и антиоксидантов и их рационального применения.


Страницы: 1 2 3 4 5 6 7