Высшее качество без консервантов и стабилизаторов

Главная
Описание препарата
Инструкция по применению
Обоснование применения
Наука и практика
Это интересно
Производство
Продажи
Оптовые продажи
Зарегистрированные цены
Наличие в аптеках
Ваши вопросы
Контакты


Защита мозга у нейрореанимационных больных (Лекция)

Астраков С.В.
Городская клиническая больница №34, г. Новосибирск, Россия

Рост числа больных с повреждениями головного мозга сосудистого и травматического генеза в последние годы приобрел характер пандемии [2, 12]. Эпидемиологические исследования выявили долгосрочную тенденцию к увеличению удельного веса данной патологии в структуре смертности населения. Это обусловило интенсивное развитие нейрореанимационной помощи и экспансивное внедрение инвазивных методов диагностики и лечения [11]. В настоящее время установлены основные механизмы вторичного повреждения головного мозга и основные факторы риска. Но это не привело к созданию исчерпывающего протокола лечения. Стандартов, основанных на доказательствах 1 класса, в нейрореаниматологии нет. Современное лечение преимущественно базируется на рекомендациях и мнениях. Одно из них заключается в том, что для достижения положительного эффекта достаточно осуществить адекватную инотропную, респираторную, энергетическую поддержку и выждать время, необходимое для завершения некробиотических процессов в головном мозге. Существуют и другие рекомендации, теоретически обосновывающие включение в схему интенсивной терапии максимального числа медикаментов. Однако, ни минимализм, ни полипрагмазия не привели к радикальному улучшению результатов лечения. График снижения летальности как при черепно-мозговой травме, так и при сосудистых заболеваниях головного мозга приобрел характер плато и не меняется уже в течение ряда лет.

Возникла необходимость переосмыслить некоторые патофизиологические аспекты повреждений головного мозга. Очевидно, что мультифункциональные патологические реакции при черепно-мозговой травме и инсультах возникают с первых минут, являются взаимоотягощающими, действуют триггерно. Причинно-следственная последовательность церебральных и экстрацеребральных факторов повреждения мозга не всегда очевидна и на раннем этапе не принципиальна.

В критическом состоянии развиваются постагрессивные стрессорные реакции. В соответствии с биологическими законами они являются стереотипными как в качественном, так и в количественном отношении и имеют генетически детерминированную саногенную цель. Однако при превышении физиологического порога (по выраженности или продолжительности ноцицептивного воздействия) эти реакции становятся реакциями пато-, а в дальнейшем танатогенеза. Ограничение их в пределах стресс-нормы абсолютно необходимо для защиты головного мозга.

Одной из наиболее значимых стрессорных реакций является формирование окислительного стресса в ответ на ишемию-гипоксию ткани головного мозга. Целесообразность использования антиоксидантов для его купирования продолжает оставаться предметом интенсивных дискуссий. Известна точка зрения, что эти препараты не доказали своей эффективности в рандомизированных проспективных исследованиях. Однако углубленное изучение роли окислительного стресса в повреждении мозга дает основание считать купирование его ключевым направлением интенсивной терапии в нейрореаниматологии [5, 13].

Известно, что для нормального функционирования и поддержания гомеостаза нейронам необходима энергия. Она находится в форме аденозинтрифосфата (АТФ). Основным субстратом для продукции АТФ является глюкоза. Когда уровень кислорода достаточен, глюкоза метаболизируется в цитозоле клетки до пирувата. Далее пируват поступает в митохондрии. Здесь он окисляется в цикле Кребса до углекислого газа и воды. При этом образуется 38 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы. Это единый для всех живых клеток принцип сопряжения окисления и фосфорилирования с использованием клеточных мембран. Химическая энергия преобразуется в электрическую и осмотическую. Поддерживается нормальная жизнедеятельность нейронов и ионный транспорт.

Когда в силу каких-либо причин нарушается доставка кислорода, критические изменения метаболизма нейронов наступают очень быстро. В условиях гипоксии ингибируется цикл Кребса. Митохондрии больше почти не производят АТФ. Пируват метаболизируется до лактата. Образование каждой молекулы лактата сопровождается образованием одного иона водорода. Анаэробный гликолиз энергетически неэффективен. Только 2 молекулы АТФ образуются из одной молекулы глюкозы. Развивается лактатзависимый внутриклеточный ацидоз. Повышается осмолярность цитозоля. В нейрон устремляется вода. Клетки набухают. Исследование крови выявляет высокие уровни лактата, прямо коррелирующие со степенью ишемии-гипоксии ткани головного мозга. При этом не имеет значения причина кислородного голодания (отек, дислокационный синдром, очаг первичного поражения, циркуляторная недостаточность). Уровень лактата более 4,5 ммоль/л ассоциируется с высоким риском неблагоприятного исхода [6].

Энергодефицит быстро приводит к повреждению трансмембранного транспорта ионов. Вначале развивается недостаточность K/Na насоса. Возникает трансминерализация. Калий пассивно выходит из клетки. Натрий по градиенту концентрации проникает туда. Затем энергозависимо повреждается функция кальциевой помпы. Накопление кальция приводит к активации кальций-зависимых фосфолипаз (известно, что кальций является универсальным катализатором повреждения). Нарушается и деятельность хлорных каналов. Наступает повреждение и деполяризация мембран. Высвобождается токсичный для мозга глутамат. Избыток его усугубляет нарушения ионного транспорта. Возникают условия для развития цитотоксического отека мозга. Альтерация мембран способствует выходу протеаз из клеточных органелл. Начинается аутолиз. Образуется порочный круг. Однако на клеточном уровне он не замыкается.

В условиях гипоксии и энергодефицита нарушается оксидазная утилизация кислорода с акцепцией 4 электронов и образованием воды. Гипоксия запускает оксигеназный путь утилизации кислорода. Полного четырехэлектронного восстановления его не происходит. На молекулярной или внешней орбите кислорода остается неспаренный электрон. Возникают синглетные формы кислорода - свободные радикалы. Наиболее активны из них перекись водорода и супероксидный анион. Они неустойчивы, а значит, чрезвычайно агрессивны. При их взаимодействии со стабильными молекулами образуются новые радикалы. Существенно, что перекисное окисление липидов более активно при гиперлипидемиях, сопутствующих атеросклерозу и инволютивных процессах, свойственных пациентам с инсультами. Процесс становится лавинообразным.

Патологическая роль свободных радикалов при ишемии мозга заключается в том, что наиболее активно они взаимодействуют с молекулами, формирующими нейрональные и внутриклеточные мембраны. В мозге они состоят из ненасыщенных жирных кислот. Именно они являются главной жертвой свободнорадикального повреждения. Патологически изменяется липидное окружение (накопление насыщенных фосфофолипидов) рецепторов, ионных каналов, ферментов с прогрессирующим нарушением их функций. Повышается вязкость и проницаемость мембран, утрачивается их пластичность, нарушается цитоскелет. Распад арахидоновой кислоты вновь генерирует свободные радикалы. Однако и этим порочный круг не исчерпывается.

После периода кислородного голодания в некоторых ранее ишемизированных участках мозга кровоток неизбежно восстанавливается. Реперфузия обуславливает многократное повышение парциального напряжения кислорода. Возникает дальнейшая активация свободнорадикальных процессов. Главной мишенью реперфузионного повреждения является капиллярный эндотелий, являющийся морфологической основой гематоэнцефалического барьера. Антикоагуляционная поверхность эндотелия трансформируется в прокоагулянтную. Эндотелиальные клетки набухают. Лейкоциты и тромбоциты вследствие адгезии закупоривают церебральные капилляры. Нарушение капиллярной проходимости усугубляется тем, что повреждение мембран эритроцитов делает их ригидными. Это еще более усиливает нарушения оксигенации. Арахидоновая кислота трансформируется в тромбоксаны и лейкотриены, которые сами обладают повреждающим эффектом. Продукты ее биологической трансформации снижают синтез простациклина и индуцируют агрегацию элементов крови. Кроме того, жирные кислоты являются сильнейшими детергентами. В итоге формируются области невосстановленного кровообращения. Угнетается фибринолитическая активность крови. По своей патофизиологической сущности это локальный ДВС-синдром, способный к неконтролируемой генерализации. Подтверждением этого является наличие тромбинемии, выраженность которой прямо пропорциональна объему повреждения головного мозга [9]. Расширяется зона инфаркта. Образуются новые зоны пенумбры и пенлюцида. Альтернативно и одновременно свободнорадикальное повреждение приводит к потере ауторегуляции мозгового кровообращения и формированию областей гиперемии, в особенности в области ишемической полутени. Создаются условия для реализации вазогенного отека головного мозга.

К сожалению и этим патологические последствия гипоксии не исчерпываются. Ишемический каскад нарушает нормальный синтез белков. Токсические нейротрансмиттеры и кальций ингибируют продукцию немедленных ранних генов, служащих посредниками в процессе синтеза белков регенерации. Нарушаются репаративные процессы в нейронах. Наряду с этим альтерация вызывает и активацию генов, ответственных за программируемую гибель клетки - апоптоз. Нейроны сморщиваются при сохранении интактных мембран. И функционируют до тех пор, пока их ДНК не будет разрушена специально синтезированными эндонуклеазами. Эти два процесса могут обуславливать прогредиентное течение травмы и заболевания и немотивированное, на первый взгляд, ухудшение в отсроченном периоде.

Все названные процессы, составляющие основу окислительного стресса, перекрещиваются, повторяются и взаимозависимы. Окислительный стресс протекает однотипно как при черепно-мозговой травме, так и при ишемических и геморрагических инсультах. Он действует на всех уровнях. Имеется прямая зависимость между накоплением продуктов перекисного окисления и тяжестью патологического процесса. Поэтому терапия окислительного стресса должна быть максимально ранней и максимально активной и должна рассматриваться как церебропротекторная стратегия.

В организме функционирует эндогенная антиоксидантная система. Однако при критических уровнях ишемии-гипоксии она несостоятельна. Для осуществления эффективной церебропротекции требуется введение антиоксидантов извне.

В последние годы сформулировано требование к идеальному церебропротектору - это средство, ослабляющее действие гипоксии путем поддержания энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Сравнительный анализ известных антиоксидантных препаратов позволяет считать наиболее близким к этому требованию новый отечественный антиоксидант мексидол.

Мексидол – 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат. Химическое строение мексидола обуславливает отсутствие его тропности к известным рецепторам (ГАМК, ацетилхолиновым, бензодиазепиновым, опиоидным) [3]. Следовательно, диапазон его фармакологического действия максимален.

Мексидол является солью янтарной кислоты и имеет сходство с пиридоксином. Молекула 3-оксипиридина облегчает проникновение сукцината в клетку. Реализуется срочный адаптационный механизм. Суть его в том, что при гипоксии сукцинатдегидрогеназа тормозится позднее других дегидрогеназ цикла Кребса. Поэтому сукцинат наиболее предпочтительный субстрат митохондриального окисления в условиях дефицита кислорода[10].

При окислении янтарной кислоты в цикле Кребса образуется энергии в сотни раз больше, чем при окислении глюкозы.

Под воздействием мексидола восстанавливаются функционирование цикла Кребса и энергосинтезирующая функция митохондрий.

Активируется синтез белка и нуклеиновых кислот, поддерживается высокий уровень макроэргов. Стимулируется клеточная репарация. Реализуется эффект нейрональной реанимации.

Высокая липофильность мексидола обеспечивает его селективное защитное действие именно в области биологических мембран. Препарат повышает активность антиоксидантных ферментов, ответственных за метаболизм перекисей липидов и синглетных форм кислорода, в частности супероксиддисмутазы. Ингибирует первичные и гидроксильные радикалы пептидов. Таким образом, мексидол способен ограничить повреждающее действие протеолиза и уменьшить степень аутолитического поражения.

Включение мексидола в интенсивную терапию обеспечивает снижение до стресс-нормы уровень средних молекул в крови, являющихся интегральным показателем выраженности протеолиза. Повышается соотношение простациклин/тромбоксан, тормозится образование лейкотриенов. Мексидол обладает липид-регулирующим действием, увеличивая содержание фосфолипидов в биомембранах, вызывает перемещение структурных переходов в область низких температур [4]. Эти эффекты обуславливают изменение физико-химических свойств мембран. Увеличивается их пластичность, восстанавливается деятельность ионных каналов.

Параллельно этому изменяется активность мембраносвязанных ферментов: фосфодиэстеразы, циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, альдоредуктазы, ацетилхолинэстеразы. Мексидол модулирует рецепторные комплексы мембран, в частности бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый [7]. Усиливает их способность к связыванию. Следовательно, он действует синергично с другими церебропротекторами, в особенности с действующими как прямые агонисты рецепторов.

С одной стороны препарат уменьшает эффекты десенситизации синапсов и улучшает синаптическую передачу. С другой стороны мексидол увеличивает длительность открытого состояния хлорного канала. Это повышает резистентность к нейрональному возбуждению. Таким образом, восстанавливается интегративная функция головного мозга, реализуется физиологический механизм обратной связи.

Мексидол эффективно стабилизирует биологические мембраны не только нейронов, но и клеток крови. Подавляется агрегация и адгезия тромбоцитов и лейкоцитов [8]. Повышается пластичность эритроцитов. Улучшаются реологические свойства крови. Это способствует устранению церебральной циркуляторной гипоксии.

Мексидол оказывает церебральный вазодилятационный эффект, снижает показатели мозгового сосудистого сопротивления, способствует оттоку крови в мозговые вены. Этим опосредованно снижается внутричерепное давление и повышается перфузионное давление мозга, стабилизируется мозговой метаболизм. [1]

Активация мексидолом деятельности иммунной системы опосредованно снижает выраженность системной воспалительной реакции, в частности энцефалитической, что существенно для исходов инсультов и черепно-мозговой травмы. В частности, под воздействием мексидола достигается уменьшение выраженности лимфопении. Это отражает не только иммунотропные эффекты препарата, но и его способность опосредованно подавлять патологическую ирритацию срединных структур головного мозга.

Таким образом, мексидол обеспечивает реализацию адаптационных задач организма. Реализуются множественные эффекты препарата, проявляющиеся на различных уровнях организации: антиоксидантные, антигипоксантные, мембранопротекторные, церебропротективные, транквилизирующие, антистрессорные, ноотропные, вегетотропные, противосудорожные. Важно, что мексидол воздействует практически на все ключевые звенья окислительного стресса.

Клиническим эквивалентом фармакологических эффектов мексидола являются следующие.

  • Быстрый регресс нарушений сознания и очаговой симптоматики, в частности афазии и плегии, что обуславливает большую способность к самообслуживанию.
  • Противосудорожное действие. На фоне применения препарата у больных с судорожной готовностью и эписиндромом дозы противосудорожных средств (карбамазепин) удается снизить в среднем на 30%.
  • Важно, что мексидол не снижает двигательной активности больных на фоне устранения продуктивной психической симптоматики. Это является профилактикой синдрома деафферентации, пролежней, застойной пневмонии, венозного стаза, флеботромбозов.
  • Внося существенный вклад в восстановление интегративной функции головного мозга, мексидол обеспечивает ускоренное восстановление адекватных поведенческих реакций.
  • Клинически значимо уменьшается уровень тревожности, негативизма и агрессии. Как сопутствующий эффект наблюдается нормализация ночного сна и снижение потребности в снотворных препаратах.
  • Суммарные фармакологические эффекты мексидола в сочетании с другими средствами интенсивной терапии позволяют уменьшить продолжительность искусственной вентиляции легких у больных с травматической комой.
  • Способность мексидола снижать выраженность реперфузионного повреждения косвенно подтверждается отсутствием случаев геморрагического пропитывания ишемических очагов, в том числе и у больных, получавших в комплексе интенсивной терапии такие препараты как фраксипарин и гепарин.
  • Положительные клинические эффекты мексидола зарегистрированы у всех, больных, получавших мексидол.

Учитывая, что окислительный стресс относится к первичным повреждающим реакциям, развивающимся в первые минуты повреждения мозга, мексидол необходимо применять максимально рано, в период открытого терапевтического окна - желательно в первые 6 часов. Это препарат неотложной помощи.

Рекомендуемая доза мексидола не менее 1000 -1600 мг в сутки в течение острейшего периода травмы и инсульта. Эффекты мексидола разворачиваются в первые 1-1,5 ч. А стойкие системные эффекты достигаются уже к концу первых суток. Опыт использования мексидола в клинической практике на протяжении более 5 лет у более чем 300.000 больных свидетельствует о безопасности препарата и об отсутствии клинически значимых побочных эффектов.

Вышеизложенное позволяет рекомендовать мексидол как препарат выбора для купирования окислительного стресса при травматических и сосудистых повреждениях головного мозга. Уникальное сочетание саногенных влияний на субклеточном, нейрональном и сосудистом уровнях обеспечивает эффективную церебропротекцию, что и является конечной целью реанимационного пособия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Астраков С.В. Коррекция окислительного стресса – стратегия защиты мозга в неотложной неврологии // Сибирское медицинское обозрение. – 2003. - №4(29). – С. – 66-69.
2. Вольф Ч.Д. Организация медицинской помощи при инсульте: европейский опыт // Сборник научных трудов международной конференции «Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний». – Новосибирск, 2003. – С. – 21-25.
3. Воронина Т.А. Мексидол (основные эффекты, механизм действия, применение). – Москва, 2002. – 20 с.
4. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Механизм и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. – Москва, 2002. – 14 с.
5. Коттрелл Дж. Е. Защита мозга // Анестезиология и реаниматология. – 1996. - №2. – С. – 81-85.
6. Крузе Дж. А. Клиническое значение определения лактата крови // Анестезиология и реаниматология. – 1997. - №3. – С. -77-83.
7. Ларенцова Л.И., Максимовский Ю.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Применение антиоксиданта мексидола в стоматологической практике. – Москва, 2002. – С. – 13.
8. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Миронов И.Н. Первичная и вторичная профилактика ишемических инсультов – Москва, 2002. – 13 с.
9. Пасечник И.Н., Азизов Ю.М., Никушкин Е.В., Баринов В.Г., Ларионов А.С. Роль окислительного стресса как компонента критических состояний в генезе нарушений гемостаза // Анестезиология и реаниматология. – 2001. – №3. – С. – 41-43.
10. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Анестезиология и реаниматология. – 1998. - №2. – С.55.
11. Царенко С.В., Крылов В.В. Церебральное перфузионное давление и вторичная ишемия головного мозга // Нейрохирургия. – 1998. - №1. - С.- 57-62.
12. Daniel B. Michael Evidence based treatment of traumatic brain injury // II American-Russian Neurosurgery, Anesthesiology and Intensive Care Update. – Moscow, 2003. - P. 75-79.
13. Kuhn T.J, Mewes H., Schneider A. Management of severe brain injury based CPP and P(ti)O2 // Symposium on Intracranial Pressure and Neuromonitoring in Brain Injury. – Williamsburg, Virginia, 1997. – P. – 1-20.